今回は現代人にとって大きな課題であるうつに関する記事です。今回は特に抗うつ剤の副作用についてご紹介したいと思います。
まずうつの治療に使われるお薬について一通りみて、それから薬によってもたらされる私たちの体への副作用について見ていきましょう。
抗うつ剤の種類
主な抗うつ剤にはどんなものがあるの？
うつ病は早期発見・早期治療が身体疾患と同じく重要であり、その大部分が治療可能だといわれています。もともと精神療法などが主流であった日本のうつ病に薬物治療が導入されたのは戦後の1950年代ですが、現在ではすっかりうつ病治療といえば薬物治療が主流となっています。
実際に臨床上で高い効果を上げている一方、抗うつ剤が一般的に使用されるとともに数々の副作用が報告され、それらはその薬の薬理作用との関連が指摘されてきました。この記事では代表的な抗うつ剤を5つに分けてご紹介します。まずは古典的なものを2つほどみてみましょう。
TCA
TCA,Tricycle antidepressantsは日本語で三環系抗うつ薬とよばれる抗うつ剤です。このお薬のグループはイミノベンジル環という三環構造を持っています。イミプラミン、アミトリプチリン、トリプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、アモキサピン、ロフェプラミンが挙げられます。
比較的昔から使われてきた系統のお薬で、MAOIなど重篤な副作用のあるお薬もあり、いくつかは現在では処方されなくなっています。しかし、重症者への確実な抗うつ効果を期待して使用されることはもちろん、状況次第で第一選択薬としてうつ病の治療に用いられることもしばしばあります。主な薬理効果としては神経伝達物質増強作用と受容体遮断作用などがあります。
四環系抗うつ薬
マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリンなどがあります。四環系抗うつ薬のカテゴリーに属するお薬は四環構造を持っている点で共通しています（ただし、マプロチリンはミアンセリンとセチプリンとは異なった化学構造を持っている）
四環系抗うつ薬はすべてシナプス間隙におけるノルアドレナリン濃度を上昇させることによって抗うつ効果を発揮します。
次世代の抗うつ剤
SSRI
2000年代に初めて日本で導入された薬群です。フルボキサミン、パロキセチン、Fluoxetine, Sertraline, Citalopramなどがあります。これらのお薬は化学構造ではなく、薬理学的特徴によって分類されています。
そのため、それぞれのお薬の化学構造はさまざまです。導入されてすぐにその処方量が飛躍的に伸び、それまでに主流であったTCAに代わって多くのうつ病の治療薬として第一選択薬として選択されるようになりました。
その要因としては、これらの薬剤が適応する疾患が従来の抗うつ剤よりも幅広かったことと、薬理学的な側面から安全性が高かったため、専門医でなくてもプライマリーケアを担当する医師でも処方が容易であったことなどが挙げられます。主な薬理効果はTACと同様に神経伝達物質の増強作用と受容体遮断作用、などがあります。
また、5-HT受容体とよばれる大脳の辺縁系、基底核、睡眠中枢、脊髄、視床下部、腸管などに分布する受容体に対して急性の刺激を与えます。よく指摘される抗うつ剤の副作用である、吐き気、不安・焦燥、性機能障害などが発現するのはこの5-HT受容体が刺激されるためだと考えられています。
SNRI
SNRIにはミルナシプラン、Venlafaxine, Duloxetineなどがあります。このグループのお薬はSSRIと同様に共通の薬理作用でグループ化された抗うつ剤です。
お薬の作り方としては、TCAに含まれるお薬をベースに、うつ病治療に有効な薬理作用だけ残して副作用を取り除いた薬剤を作成しています。薬理作用としては、ノルアドレナリン、5-HT両方への再取込み抑制作用があります。
しかし、その結果生じるノルアドレナリンの濃度上昇とアドレナリンα1受容体遮断作用がないという点で間接的なアドレナリンα1受容体刺激作用が促され、前立腺肥大症の患者の場合、尿の出が悪いなどの症状が出る場合があります。
その他
大きなグループに分類されている抗うつ剤以外で、代表的なものは主にトラゾドン、スルピリド、メチルフェニデートの3つです。
トラゾドンは導入当初は抗うつ剤として使用されていましたが、その強い催眠・鎮静作用を利用して現在ではうつ病やその他の精神疾患に伴う不眠症の改善薬として使用されることの方が多くなっています。
スルピリドの薬理作用は詳細が明らかになってはいないものの、ドーパミンD2受容体遮断作用があります。服用する量が少量である場合はドーパミン神経の自己抑制が減弱し、結果として抗うつ効果を発揮するといわれています。
しかし、ドーパミンD2受容体遮断作用は特に女性の場合プロラクチンの分泌を促進するため無月経、乳汁分泌の出現などの症状を引き起こすことがあります。メチルフェニデートは根本的な抗うつ効果には疑問があり、さらに長期にわたる使用は薬物依存の問題が生じるため、第一選択薬として使用されることは少ないです。
効果が発現するまでの時間が非常に短く、緊急避難に用いられることがあります。
抗うつ剤の副作用（その原理）
副作用のメカニズム
現在日本では気分障害をはじめとする精神疾患の治療のなかで多くの抗うつ剤を使用できるようになっています。従来のTACに属する薬剤では抗コリン性の副作用をはじめとして起立性低血圧や過剰摂取時の心毒性など治療の妨げになる副作用が多く、安全性や忍容性に問題がありました。
一方、2000年代以降導入されてきたSSRI、SNRIの利点は従来の抗うつ剤と同等の効果で、かつ副作用が少ないことです。しかし、それでもそれぞれの薬剤に特有の副作用があったり、複数のお薬を併用する際に薬物相互作用の問題があったりするので、私たちもこれらを念頭に置いておかなければなりません。
副作用の種類
Tまず、前提として押さえておきたいのは抗うつ剤の薬理作用には
- ①ノルアドレナリン再取込み阻害
- ②セロトニン5-HT再取込み阻害
- ③ムスカリンM1受容体阻害（抗コリン作用）
- ④ヒスタミンH1受容体阻害
- ⑤アドレナリンα1受容体阻害
の5つがあります。最初の2つは抗うつに効果があります。しかし、③～⑤は望ましくない副作用に関係しています。ただし、必ずしも各々の副作用が決まった一つの受容体での反応を介して発現するとは限りません。また、②の5-HTに関する受容体阻害作用を持つ薬剤もあり、それは抗うつに関連している可能性があります。
まずはTCAについて、抗うつ剤の副作用が生じる部位ごとにそれぞれの副作用を見ていきましょう。精神神経系では、眠気・鎮静、不安・いらいら、せん妄・記銘力障害、躁転、けいれん、錐体外路症状などがあります。循環器系では起立性低血圧、心伝導系障害、頻脈があります。消化器系では口渇、便秘・麻痺性イレウス、悪心・嘔吐があります。
内分泌・代謝系には体重の増加、多飲・水中毒があります。泌尿器系および性機能に関しては、排尿障害や性機能障害があります。眼の症状については、視調節障害というかすみ目が挙げられます。また、抗うつ剤によるアレルギー反応として発疹ができることがあります。
次世代抗うつ剤の副作用
SSRIの副作用
基本的にはTCAよりもSSRI、SNRIの方が副作用が少ないです。ただし、SSRIについては消化器系や錐体外路症状、性機能障害などが見られる場合があります。SSRIにはTCAと比較して抗コリン作用や心毒性がほとんど認められず、その忍容性が高いとされているお薬です。
しかし、特に服用初期の刺激症状には注意が必要です。SSRIの投与初期にはしばしば不安・焦燥が増加することが分かっています。これは消化器症状とともに、初期段階の治療の中断につながる原因となりえます。SSRI服用初期のの消化器系副作用はTCAよりも目立ちます。吐き気や下痢、食思不振などが多いです。
特にフルボキサミンでは15～40％の患者に吐き気が見られるといわれています。副作用の発現を減らすために低用量から始めて徐々にお薬の服用量を増やして使用することは重要です。ただ、副作用が発現しても一過性のものであるため、モサプリドなどの薬を併用することでお薬の服用を続けることができる場合が多いです。
SNRIの副作用
SNRIの投与で認められる副作用は吐き気や口渇などの消化器症状、めまいや発汗、不安、顔面の紅潮、排尿障害などがあります。TCAとの比較で考えてみると、口渇や便秘などの抗コリン性副作用や眠気・鎮静などの副作用の頻度はずっと低いです。SSRIに特徴的な消化器症状も比較的少なくすむようです。
また、性機能障害の報告はほとんどありません。これらは、たとえばミルナシプランが各種の神経伝達物質受容体に対する親和性が弱く、セロトニン再取込み阻害作用が優位ではないという薬理学的な特徴を持っていることに起因していると考えられます。
排尿障害はTCAと比べて頻度が高いといわれており、それはα1受容体阻害作用をもたないこととノルアドレナリン再取込み阻害作用の結果ではないかと推測されています。これについてはα1受容体阻害薬が有効です。ただし、前立腺肥大などで排尿障害をすでに持っている患者の方への投与は難しいです。一般的に、SNRIのなかでもミルナシプランの各種副作用はTCAさらにSSRIと比較しても副作用の頻度や重篤さが軽微であると言えるでしょう。
まとめ
１．主な抗うつ剤にはTCA，SSRI，SNRIなどがある
２．抗うつ剤の副作用の原因には薬剤に含まれる①ムスカリンM1受容体阻害（抗コリン作用②ヒスタミンH1受容体阻害③アドレナリンα1受容体阻害の作用がある。
抗うつ剤はどのような目的で使用されるのでしょう。幻覚・妄想を軽減するため、うつの症状を緩和するためですよね。現代医療では、薬物療法がうつ治療のなかで大きなウェイトを占めています。しかしたくさんの薬を併用して使用することで、パーキンソン症状や薬剤性のうつの症状が出るなどさまざまな副作用によって苦しむ患者の方はたくさんおられます。
抗うつ剤が悪いわけではありません。薬物療法の目的は主にドーパミンを適切に遮断することにあります。適切に使用すれば、患者の方を社会復帰に導く可能性を大きく広げるお薬です。